Genetik

Hereditäre Hämochromatose

1996 wurde ein Gen identifiziert, das für die weitaus häufigste Form von Hämochromatose (Typ1) verantwortlich ist. Dieses auf dem Chromosom 6 liegende Gen wird HFE-Gen genannt. Hereditäre (=erbliche) Hämochromatose vom Typ 1 wird in autosomal-rezessivem Erbgang vererbt. Dies bedeutet, dass Hämochromatose nur dann entstehen kann, wenn die Genkopien (Allele) von Vater und von der Mutter beide verändert sind, also beide Allele mutiert sind. Hierbei können beide Allele diesselbe Mutation (homozygot) oder verschiedene Mutationen in Kombination (kombiniert-heterozygot) aufweisen.

Es gibt zwei häufige HFE-Mutationen: C282Y und H63D. Die Mutation C282Y ist wohl keltischen Ursprungs und daher bei Menschen mitteleuropäischer Abstammung verbreitet. Eventuell sind alle Menschen mit dieser Mutation Nachfahren eines einzigen Kelten. H63D ist eine sehr häufige Mutation, welche nicht nur bei Menschen mitteleuropäischer Abstammung vorkommt. 80% der Hämochromatose-Patienten sind homozygot für die Mutation C282Y.
5% der Betroffenen sind kombiniert-heterozygot für C282Y mit H63D.

Menschen bei denen nur auf einem der beiden Allele eine Mutation nachweisbar ist (heterozygot), haben noch ein unverändertes Allel. Sie erkranken daher in der Regel nicht.
10-20% der Normalbevölkerung sind solche symptomfreien Genträger.

Übersicht über Genkonstellationen bei Hämochromatose (Typ 1)

C282Y homozygot

C282Y +H63D kombiniert heterozygot

• Weniger häufig ist Hämochromatose durch die Kombination von zwei heterozygot vorliegenden unterschiedlichen HFE-Mutationen, C282Y heterozygot kombiniert mit H63D heterozygot. 5% der Hämochromatosebetroffenen weisen diese Konstellation auf. Meist ist die Eisenüberladung weniger ausgeprägt als bei Homozygotie für C282Y.

H63D homozygot

• Selten bis nie führt eine homozygote Mutation für H63D zu Hämochromatose. Die Eisenüberladung ist meist nicht sehr ausgeprägt.

C282Y heterozygot oder
H63D heterozygot

• 10-20% der Normalbevölkerung sind symptomfreie Genträger für C282Y oder H63D. Hämochromatose-Mutationen sind sehr häufig.
• Bei Hämochromatose-Patienten mit heterozygoter C282Y Mutation sind zusätzlich begünstigende Faktoren wie z.B. Alkoholmissbrauch oder zusätzliche seltene Mutationen vorhanden.
• Meist sind Vater und Mutter eines homozygot Betroffenen jeweils heterozygot für die Mutation, also selbst nicht erkrankte Träger eines veränderten Gens.

Wissenswertes

• Die Genkonstellation homozygot für die eine Hämochromatosemutation und zugleich homozygot oder heterozygot für die andere (homozygot für C282Y + heterozygot oder homozygot für H63D) kommt wohl aufgrund der benachbarten Lage auf dem Chromosom 6 nicht vor.
• Manchmal sind weitere HFE-Mutationen (S65C, E168X) für Hämochromatose Typ1 (mit-)ursächlich.
• Bei 10% der Hämochromatosepatienten in Deutschland lassen sich keine HFE-Mutationen finden.
• Nur ungefähr 10%-50% der Menschen mit genetischer Krankheitsdisposition bekommen ohne Behandlung tatsächlich das Vollbild der Erkrankung Hämochromatose. Modifizierende Faktoren für die Krankheitsausprägung könnten Genmutationen, Alkoholmissbrauch, Fettleibigkeit und Ernährungsgewohnheiten sein. Hämochromatose Typ 1 wird daher zunehmend als eine multifaktorielle Erkrankung angesehen: Zusätzliche Faktoren bestimmen mit, ob es zum Vollbild der Erkrankung kommt oder nicht.

Neben der beschriebenen häufigen Form der Hämochromatose (Typ 1, Gendefekt auf Chromosom 6 im HFE-Gen) gibt es noch weitere seltene Hämochromatose-Typen:

Weitere seltene erbliche Typen der Hämochromatose sind u.a.

• Typ 2A juvenile Form, Gendefekt auf Chromosom 1 im Hemojuvelin-Gen, Erbgang autosomal-rezessiv
• Typ 2B juvenile Form, Gendefekt auf Chromosom 19 im Hepcidin-Gen, Erbgang autosomal-rezessiv
• Typ 3 Gendefekt auf Chromosom 7 im TFR2-Gen, gehäuftes Vorkommen in Italien und Portugal, Erbgang autosomal-rezessiv
• Typ 4 Gendefekt auf Chromosom 2 im Ferroportin-Gen, gehäuftes Vorkommen in Italien, Erbgang autosomal-dominant

Desweiteren kann es im Rahmen verschiedener Erkrankungen zu erworbener behandlungsbedürftiger Eisenüberladung kommen. Diese Form der Hämochromatose wird sekundäre Hämochromatose genannt.

Mögliche Ursachen für sekundäre Hämochromatose

• Bestimmte Anämien (z.B. Thalassämia major, sideroblastische Anämie)
• Chronische Lebererkrankungen (z.B. NASH=nichtalkoholisch bedingte Fettleberhepatitis, alkoholbedingte Lebererkrankung, chronische Hepatitis)
• Erhöhte Eisenzufuhr (z.B. metabolisches Syndrom, Ernährungsgewohnheiten, Bluttransfusionen)

Koinzidenz-auffälliges Zusammentreffen mit anderen Erkrankungen

Auffallend häufig ist die genetische Anlage für Hämochromatose Typ1 bei Menschen, die unter Porphyria cutanea tarda leiden, einer Störung des Porphyrin-Stoffwechsels.

Auch bei Zöliakie (Glutenunverträglichkeit) scheint Hämochromatose gehäuft aufzutreten. Bei Zöliakie besteht oft Eisenmangel. Zöliakiepatienten mit unentdeckter Disposition für Hämochromatose weisen daher anfänglich meist einen "erfreulich" normalen Eisenspiegel auf.